O verdadeiro medicamento contra o novo coronavírus já está aqui! Será que estamos perto de acabar com a pandemia?

Quase dois anos após o surgimento da pandemia do novo coronavírus, os medicamentos orais contra o vírus começaram a entrar em fase de colheita. Em 4 de novembro, a farmacêutica norte-americana Merck anunciou que seu fármaco de pequena molécula, o Molnupiravir, foi aprovado pela Agência Reguladora de Alimentos e Medicamentos do Reino Unido, tornando-se o primeiro medicamento oral do mundo autorizado para o tratamento de infecções leves a moderadas por novo coronavírus em adultos. Apenas um dia depois, a Pfizer, dos Estados Unidos, divulgou os resultados do ensaio clínico do Paxlovid, um medicamento oral contra o novo coronavírus por ela desenvolvido. Quando administrado nas fases iniciais dos sintomas, o fármaco pode reduzir em 89% o risco de hospitalização ou morte em pacientes com novo coronavírus. Assim que as notícias foram divulgadas, as ações das empresas de vacinas e de testes de neutralização caíram em reação. Após a publicação dos resultados do teste do medicamento oral contra o novo coronavírus da Pfizer, um cientista especializado em desenvolvimento de fármacos escreveu no site da revista “Science”: “Em nossa luta contra o novo coronavírus, chegamos a mais um ponto de virada — já dispomos de uma vacina e, agora, temos novamente outra opção: medicamentos que podem ser administrados na fase inicial da doença. Pensem em quantas doenças infecciosas poderiam contar com tantas armas!”

Após a pandemia de COVID‑19 ter se estendido por quase dois anos, os médicos constataram que ainda dispunham de poucas ferramentas: os medicamentos utilizados no tratamento da COVID‑19 ou não atuavam diretamente sobre o vírus e seus efeitos eram desconhecidos; ou exigiam administração por injeção, podendo ser empregados apenas em ambiente hospitalar. No entanto, não existe um fármaco oral conveniente, barato e de fácil acesso para pessoas com infecções leves ou moderadas que não necessitam de internação.

A revista “Nature” escreveu que, inicialmente, as pesquisas nessa área concentraram-se principalmente na busca entre os “antigos medicamentos” já existentes, e o mais eficaz revelou-se a dexametasona. Ela reduz em um terço o risco de morte de pacientes em estado crítico que utilizam ventilação mecânica. A dexametasona é um fármaco esteroide destinado a suprimir a resposta inflamatória excessiva nos casos mais graves. Embora não tenha sido aprovada para uso no novo coronavírus, é amplamente empregada no tratamento dos pacientes mais gravemente afetados pela doença.

Wang Haoran, fundador da Newland Biotech, já trabalhou como cientista na Novartis, uma empresa farmacêutica internacional. Ele afirmou à China News Weekly que muitos “fármacos já existentes com novas indicações”, como a dexametasona, a hidroxicloroquina e a famotidina, demonstraram apresentar certos efeitos. Esses medicamentos também são utilizados no tratamento clínico, mas só mostram bom desempenho em alguns pacientes e não podem ser considerados fármacos específicos devido à sua alta toxicidade ou ao mecanismo ainda pouco claro.

Há também algumas empresas farmacêuticas e equipes de pesquisa que identificam, em seus “portfólios”, compostos potencialmente úteis contra o novo coronavírus. Embora esses medicamentos não tenham sido desenvolvidos especificamente para o novo coronavírus, eles apresentam, pelo menos, plausibilidade do ponto de vista mecanístico. Até o momento, entre os fármacos atualmente aprovados pela FDA dos Estados Unidos, apenas o remdesivir, da Gilead, requer administração por via intravenosa. Em um ensaio clínico de fase III, os pesquisadores constataram que, em comparação com o placebo, o remdesivir pode reduzir em 5 dias o tempo total de recuperação dos pacientes hospitalizados.

Cerca de metade dos pacientes hospitalizados por COVID‑19 nos Estados Unidos atualmente é tratada com o remédio Redecive. No entanto, alguns médicos afirmam que, independentemente de os pacientes receberem esse tratamento, eles costumam apresentar uma recuperação muito lenta no ambiente clínico.

Em breve, a “caixa de ferramentas” dos médicos contará com dois medicamentos desenvolvidos especificamente para o novo coronavírus: o Molnupiravir, de cor laranja, e o Paxlovid, em vermelho e preto, com a inscrição “COVID‑19”. Ambos são apresentados em cápsulas. O esquema terapêutico é bastante semelhante.

Em 1º de outubro, a Merck anunciou que os dados do ensaio clínico de fase III do seu medicamento oral contra o coronavírus, o Molnupiravir (tradução chinesa: “Monupivir”), são promissores. O estudo incluiu 775 participantes. As condições de inclusão abrangeram pacientes com pneumonia por novo coronavírus de leve a moderada, cujos sintomas tivessem surgido há no máximo cinco dias no momento da inscrição, e todos apresentavam pelo menos um fator de risco associado a desfechos desfavoráveis da doença, como idade avançada, obesidade, diabetes e cardiopatias.

Os resultados preliminares mostram que o monupivir reduz em 50% o risco de hospitalização ou morte dos pacientes. No 29º dia após a randomização, a proporção de óbitos hospitalares entre os pacientes que receberam monupivir foi de 7,3% (28/385), contra 14,1% (53/377) no grupo placebo. Durante os 28 dias de acompanhamento, não foram registrados óbitos no grupo tratado com monupivir, enquanto no grupo placebo ocorreram 8 óbitos. “O nome Molnupiravir é inspirado em Mjollnir, o ‘Martelo de Thor’. Este fármaco é um martelo contra o novo coronavírus, independentemente da variante para a qual o vírus venha a evoluir”, afirmou o chefe global de P&D da Merck. Esse composto é um análogo de nucleosídeo. Seu mecanismo de ação consiste em se ligar à RNA polimerase do vírus, introduzindo nucleotídeos incorretos na molécula de RNA em síntese, o que leva à morte do vírus devido ao excesso de erros no RNA. Com base nas recomendações do Comitê Independente de Monitoramento de Dados e nos resultados das discussões com a FDA, a Merck encerrou antecipadamente o estudo de Fase III e planeja submeter, o mais breve possível, um pedido de autorização de uso emergencial (EUA) à FDA, bem como às agências reguladoras de outros países ao redor do mundo, visando também a solicitação de registro. O Reino Unido tornou-se o primeiro país a aprovar o registro do medicamento, destinando‑o inicialmente a pessoas com mais de 60 anos ou com pelo menos um fator de alto risco para doenças coronarianas, como obesidade ou cardiopatias.

　 No segundo dia após a aprovação do monupivir para comercialização no Reino Unido, a Pfizer divulgou boas notícias sobre outro medicamento oral contra o coronavírus, ainda mais surpreendentes. De acordo com os resultados do ensaio clínico interino de fase II/III do Paxlovid, o fármaco pode reduzir em 89% o risco de hospitalização ou morte entre pacientes adultos de alto risco com infecção por novo coronavírus que iniciem o tratamento dentro de três dias do início dos sintomas. “Trata‑se, sem dúvida, de um medicamento muito eficaz contra o novo coronavírus. É realmente um fármaco especial”, afirmou Wang Haoran. Em detalhe, entre os pacientes que iniciaram o Paxlovid até três dias após o início dos sintomas, 0,8% (3/389) foram hospitalizados sem óbitos durante o período de observação de 28 dias; já no grupo placebo, 7,0% (27/385) foram hospitalizados ou morreram, sendo que 7 desses casos resultaram em óbito. Entre os pacientes que iniciaram o Paxlovid até cinco dias após o início dos sintomas, 1% (6/607) foram hospitalizados sem óbitos; no grupo placebo, 6,7% (41/612) foram hospitalizados ou morreram, dos quais 10 vieram a falecer.

　 O ensaio clínico originalmente planejado para recrutar 3.000 pacientes foi interrompido, após a comunicação com a FDA, devido aos resultados positivos obtidos na fase intermediária; assim, o recrutamento e os estudos adicionais foram encerrados. Atualmente, a Pfizer está solicitando à FDA a autorização de uso emergencial. Ao mesmo tempo, o governo dos Estados Unidos já encomendou antecipadamente mais de 1 milhão de doses do novo medicamento da Pfizer, enquanto o Reino Unido e a Austrália informaram ter firmado acordos de fornecimento com a empresa, respectivamente, para 500 mil e 100 mil doses. O Paxlovid, da Pfizer, é um medicamento combinado: composto pela pequena molécula PF‑07321332 (doravante denominada “332”) e pelo fármaco anti‑HIV ritonavir. Este último tem como objetivo retardar o metabolismo ou a degradação da “332” no organismo, mantendo‑na em concentração elevada para combater o vírus. O regime terapêutico consiste em tomar duas comprimidos de “332” associados a um comprimido de ritonavir, duas vezes ao dia, durante cinco dias consecutivos. Em comparação com o monupivir, o Paxlovid pode ser considerado o primeiro medicamento específico contra a COVID‑19 em sentido pleno, pois o primeiro se assemelha mais a um inibidor de transcriptase reversa viral de amplo espectro, enquanto o PF‑07321332 foi desenvolvido especificamente para o novo coronavírus; seu mecanismo de ação consiste em bloquear a atividade da protease principal “3CL”, indispensável à replicação do vírus.

　 Embora não haja uma comparação direta no mesmo ensaio clínico, os resultados clínicos são difíceis de não impressionar: o Paxlovid da Pfizer parece mais eficaz, e seu efeito já atingiu ou superou o dos anticorpos neutralizantes. Wang Haoran afirmou que, embora o monupivir seja relativamente menos eficaz, ele apresenta as vantagens de ser mais barato, de fácil síntese, de possuir um espectro antiviral mais amplo e de não facilitar o desenvolvimento de resistência aos medicamentos.

　 No entanto, Ding Sheng, reitor da Escola de Farmácia da Universidade Tsinghua e diretor do Centro Global de Pesquisa e Desenvolvimento de Medicamentos em Saúde, alertou que há mais um aspecto a ser considerado em relação ao monupivir: devido ao seu mecanismo de ação, ele apresenta o risco de induzir mutações nas células humanas. Embora esse fenômeno não tenha sido observado nos ensaios clínicos conduzidos pela Merck e, como o ciclo de tratamento dura cinco dias, o risco seja menor, trata‑se, de fato, de um risco ainda não plenamente compreendido.

Uma competição secretamente acirrada de medicamentos orais Após conhecer os resultados preliminares do novo medicamento da Pfizer específico para a COVID‑19, um amigo perguntou a Haoran Wang: há mesmo necessidade de continuar o desenvolvimento do anticorpo neutralizante contra o novo coronavírus? A opinião de Wang Haoran é que, diante dos avanços da Pfizer e da Merck, os medicamentos antivirais orais e os anticorpos neutralizantes contra o novo coronavírus com mecanismos semelhantes podem, na verdade, ser suspensos. Na realidade, uma corrida de pesquisa e desenvolvimento de medicamentos orais contra o novo coronavírus tem ocorrido de forma discreta e passou despercebida até ganhar destaque. Em abril deste ano, o governo britânico criou uma “força-tarefa anti‑viral” com o objetivo de desenvolver, ainda neste ano, pelo menos dois medicamentos antivirais que possam ser administrados em casa por pessoas diagnosticadas positivamente para a COVID‑19.

Ao mesmo tempo, o governo dos Estados Unidos também investiu 3 bilhões de dólares norte-americanos para acelerar a descoberta, o desenvolvimento e a produção de medicamentos contra o coronavírus. O projeto, denominado “Programa Antiviral de Pandemia”, também visa desenvolver fármacos antivirais para outros vírus que possam provocar uma pandemia.

Pelo menos as empresas norte‑americanas de biotecnologia Enanta e Pardes Biosciences, a japonesa Yoshino e a Novartis afirmaram todas que estão desenvolvendo medicamentos antivirais orais contra o novo coronavírus, mas seu progresso ainda está muito atrás do das gigantes farmacêuticas Merck e Pfizer.

A FDA já aprovou anteriormente alguns medicamentos especificamente destinados ao combate do novo coronavírus, principalmente três novos anticorpos neutralizantes contra o vírus. No ano passado, quando Trump foi tratado pelo novo coronavírus no Centro Médico Militar Walter Reed, seu plano terapêutico incluiu o anticorpo neutralizante da Regeneron. Esses anticorpos neutralizantes mostram eficácia em pacientes em estágio inicial da infecção por coronavírus e podem reduzir em cerca de 70% o risco de hospitalização ou morte, conforme os resultados dos ensaios clínicos. Esses dados são superiores aos obtidos com o monupivir.

　 No entanto, o tratamento com anticorpos neutralizantes requer administração por via intravenosa. O principal motivo para limitar seu uso em larga escala é o elevado custo. Wang Haoran estimou, de forma aproximada, que a dose média de um anticorpo neutralizante é de cerca de 1.000 microgramas. Trump recebeu 8 gramas, ou seja, 8.000 microgramas. O custo do seu tratamento inicial com o anticorpo neutralizante contra o novo coronavírus pode ter chegado a mais de 300 mil dólares norte-americanos. Atualmente, graças à produção em massa, o preço médio dos anticorpos neutralizantes caiu para cerca de 2.000 dólares por dose.

　 Em contraste, os medicamentos orais são muito mais baratos. Algumas mídias médicas e financeiras informaram que o monupiravir tem um preço de cerca de 705 dólares norte-americanos por curso de tratamento. Embora, comparado a outros fármacos de pequenas moléculas, esse valor não seja baixo, com a ampla introdução de medicamentos genéricos no futuro, ainda haverá bastante espaço para redução de preço. Os anticorpos neutralizantes também apresentam uma desvantagem: como atuam sobre a mutação da proteína S do vírus, é provável que surja rapidamente resistência ao fármaco ou, em caso de dose insuficiente do anticorpo, seja selecionada uma nova mutação de resistência pelo próprio medicamento. Em contrapartida, os dois novos medicamentos orais contra a COVID‑19 possuem vantagens evidentes: espectro mais amplo e ausência de preocupação com variantes mutantes do vírus. Como a evolução da protease principal do vírus é extremamente conservadora e a probabilidade de mutação é bem menor do que a da proteína S externa, o Paxlovid, ao agir sobre a protease viral, não se afeta pelas mutações do patógeno; já o monupiravir atua no processo de replicação do material genético do novo coronavírus, de modo que a mutação no sítio de ligação da proteína S não o compromete.

　 A Merck afirmou, em comunicado, que prevê produzir 10 milhões de ciclos de tratamento com o monupivir até o final deste ano e pelo menos 20 milhões de ciclos até 2022. Além disso, a Merck assinou um acordo de licença voluntária não exclusiva para o monupivir com fabricantes indianos de medicamentos genéricos, visando acelerar sua disponibilidade em mais de 100 países de baixa e média renda. Os Estados Unidos realizarão uma reunião em 30 de novembro para avaliar os dados de segurança e eficácia do monupivir e votar sobre a autorização de sua comercialização. Uma vez aprovado, o governo norte-americano já adquiriu antecipadamente 1,7 milhão de doses, por um valor aproximado de 1,2 bilhão de dólares. Cada ciclo de tratamento com monupivir equivale a cerca de 700 dólares. Além disso, entre os países que firmaram acordos de compra do medicamento com a Merck estão, no mínimo, a Austrália, Singapura e a Coreia do Sul.

　 Não é um trabalho de um único dia. Assim como ocorreu com o desenvolvimento de vacinas, após as epidemias de SARS e MERS — ambas causadas por coronavírus —, o interesse da população por esses vírus diminuiu consideravelmente. As empresas farmacêuticas e os cientistas passaram a concentrar‑se no desenvolvimento de medicamentos para o tratamento de doenças como câncer, artrite reumatoide e hepatite, pois tais áreas são mais lucrativas. Um artigo publicado na renomada revista médica The Lancet destacou que, entre 2000 e 2017, o financiamento global destinado à pesquisa sobre coronavírus totalizou 500 milhões de dólares, representando apenas 0,5% do gasto total com doenças infecciosas no mesmo período. Wang Haoran afirmou à China News Weekly que, devido ao declínio da demanda por tratamentos de doenças infecciosas nos países desenvolvidos, o investimento mundial em pesquisa e desenvolvimento de fármacos anti‑infecciosos vem reduzindo‑se ano após ano. Com exceção da Gilead, as grandes empresas farmacêuticas têm dedicado poucos recursos a esse segmento; pouco depois de deixar a Novartis, a própria empresa também desmantelou seu departamento de pesquisa em infecções. “Antes da pandemia de COVID‑19, as grandes farmacêuticas praticamente não davam atenção ao vírus.”

　 Agora parece que as instituições que mais rapidamente avançam nessa corrida pela descoberta de medicamentos específicos para o novo coronavírus se beneficiam de sua acumulação e investimento de longo prazo.

　 O monupivir foi desenvolvido pela DRIVE, uma organização sem fins lucrativos vinculada à Universidade Emory, em Atlanta, nos Estados Unidos. “Os fármacos nucleosídicos são de difícil produção. A Universidade Emory possui uma longa experiência acumulada nessa área”, afirmou Ding Sheng, reitor da Escola de Farmácia da Universidade Tsinghua. Hoje, nos Estados Unidos, mais de 90% das pessoas vivendo com HIV já utilizaram pelo menos um inibidor nucleosídico da transcriptase reversa, um medicamento anti-HIV desenvolvido por cientistas da Universidade Emory. Após o virologista e químico George Pater ter, em conjunto, inventado alguns fármacos antivirais para o tratamento da AIDS e da hepatite B, ele ingressou na DRIVE em 2013. No ano seguinte, ele e seus colegas deram início a um projeto relacionado à defesa nacional: buscar um composto capaz de combater o vírus da encefalite equina venezuelana.

O composto que a equipe de pesquisa espera descobrir pode ser eficaz contra todos os coronavírus. Após diversas triagens e modificações, foi identificado o composto EIDD-2801, que hoje é conhecido como Molnupiravir. Em testes contra os vírus do Ebola, da Chikungunya e da influenza, o “Martelo de Thor” mostrou-se capaz de neutralizá‑los.

　 Em março do ano passado, a equipe de pesquisa descobriu que o novo coronavírus também se encontrava dentro da “faixa” de atuação do monupivir. No mesmo mês, a Ridgeback Biotherapeutics Corporation, dos Estados Unidos, firmou uma parceria com a Emory, e a Merck estabeleceu, em maio do ano passado, uma colaboração com a Ridgeback para promover conjuntamente o desenvolvimento clínico do monupivir. O esqueleto químico inicial do PF‑07321332, um dos componentes do Paxlovid da Pfizer, também foi desenvolvido durante a epidemia de SARS. Na época, sua atividade antiviral era muito boa, mas sua solubilidade em água e sua absorção eram deficientes; por isso, só podia ser administrado por via intravenosa. Posteriormente, com o desaparecimento da SARS, as pesquisas e o desenvolvimento foram interrompidos. Wang Haoran afirmou que, ao longo dos últimos cerca de um ano e meio, a Pfizer investiu consideráveis recursos para transformar esse medicamento, originalmente injetável, em uma formulação oral de alta especificidade. Basta uma dose muito pequena para inibir a protease principal do novo coronavírus, conhecida como “3CL”. Ele analisou os dados pré‑clínicos do fármaco, desde a farmacodinâmica em nível celular até a toxicologia obtida em experimentos com animais: “Tudo foi realizado de maneira extremamente cuidadosa. Trata‑se de um processo de desenvolvimento de medicamento digno de manual didático.”

　　 O renomado pesquisador de fármacos Derek Love lamentou que, menos de dois anos após o surgimento do novo coronavírus, a humanidade já dispõe de medicamentos totalmente novos e especialmente desenvolvidos para combatê‑lo. Um recorde de rapidez desse tipo é extremamente difícil de ser superado. Segundo ele, a Pfizer possui uma longa trajetória no campo das proteases antivirais, e o acúmulo de expertise lhe conferiu um elevado patamar inicial. De acordo com os cientistas envolvidos no desenvolvimento do fármaco, a inteligência artificial (IA) também foi empregada no processo de criação. Após otimizá‑lo com IA, obteve‑se o PF‑07321332, que pode ser administrado por via oral, e a biodisponibilidade foi ampliada de 1,4% para 50%.

　Segundo estatísticas relevantes, de janeiro de 2020 a junho de 2021, pesquisadores de medicamentos iniciaram milhares de estudos em todo o mundo, dos quais mais de 650 foram realizados nos Estados Unidos. Janet Woodcock, atualmente em exercício como comissária da FDA, considera que esses ensaios competem entre si na recrutamento de participantes, o que reduz a velocidade da pesquisa. Além disso, um relatório de análise co‑elaborado por ela em fevereiro deste ano apontou que, até novembro do ano passado, apenas 5% dos 2.895 ensaios clínicos em todo o mundo eram suficientemente rigorosos para gerar evidências potencialmente úteis.

　 Na opinião de Ding Sheng, o número de novos medicamentos contra a COVID‑19 que merecem expectativa está em torno de cinco. Sua instituição também desenvolve um novo fármaco para a COVID‑19, com o mesmo alvo do medicamento da Pfizer. A molécula candidata à fase clínica já foi selecionada, e a avaliação pré‑clínica de alguns indicadores importantes apresenta resultados superiores aos da Pfizer; porém, não conta com o mesmo nível de investimento desta. Atualmente, a empresa realiza pesquisas de aplicação pré‑clínica e espera iniciar os estudos clínicos no próximo ano.

Relatos públicos indicam que a Sinopharm Group China Biologics está atualmente empenhada no desenvolvimento intensivo de dois medicamentos específicos para o tratamento da nova cepa — uma imunoglobulina específica contra a nova cepa e anticorpos monoclonais anti‑vírus da nova cepa. Entre eles, o primeiro já obteve autorizações nacionais e internacionais para ensaios clínicos, emitidas pela Administração Nacional de Alimentos e Medicamentos e pelo Ministério da Saúde e Prevenção dos Emirados Árabes Unidos, e os respectivos ensaios clínicos também já foram iniciados.

　Wang Haoran acredita que poucas instituições conseguem desenvolver um medicamento oral para a nova coronavírus tão eficaz quanto o Paxlovid, da Pfizer, pois trata‑se de um produto fruto de décadas de acumulação por grandes empresas, obtido a custos elevadíssimos. Na China, muitas grandes farmacêuticas ainda se encontram na fase de “imitação inovadora”, e persiste uma grande lacuna tanto em termos de pessoal de P&D quanto em acumulação de conhecimento. Será este um “fator de mudança”? No dia em que o monupiravir foi oficialmente aprovado no Reino Unido, o Secretário de Saúde e Serviços Sociais, Sajid Javid, declarou: “Hoje é um dia histórico para o nosso país. Para as pessoas infetadas mais vulneráveis, isso será um verdadeiro divisor de águas... Em breve, elas poderão receber este tratamento revolucionário.” Neste momento, segundo a média dos últimos sete dias, o Reino Unido registra cerca de 40 mil novos casos confirmados diários de COVID‑19, número inferior apenas ao dos Estados Unidos. A taxa de incidência gira em torno de 74 mil pessoas. Quanto ao possível impacto do medicamento oral contra a COVID‑19 sobre a pandemia, o renomado pesquisador farmacêutico Derek Love afirmou, no site da revista “Science”, em 5 de novembro: “A vacina, evidentemente, é extremamente importante, e o ideal é evitar a infecção desde o início. Contudo, ocorrem algumas infecções de ‘brecha’; pior ainda, devido à disponibilidade das vacinas e à disposição para se vacinar, ainda há no mundo um número demasiado elevado de pessoas não vacinadas. Para esse segmento da população, os medicamentos orais de pequenas moléculas podem evitar que a grande maioria dos infectados seja hospitalizada, reduzindo significativamente a sobrecarga dos sistemas de saúde em todo o mundo; ao mesmo tempo, por prevenir a evolução desfavorável da doença e a morte, também representam um enorme alívio psicológico para quem recebe o diagnóstico.”

Com base na vacina, juntamente com esses dois medicamentos, Wang Haoran acredita que, se o nível de prevenção da epidemia não for particularmente elevado, é possível considerar a pandemia praticamente encerrada, pois quase ninguém morrerá em decorrência da infecção pelo novo coronavírus após adoecer. Além disso, os dois fármacos da Merck e da Pfizer podem ser utilizados simultaneamente, tal como ocorre na terapia de coquetel clássica no tratamento do HIV: inibidores da transcriptase reversa e inibidores da protease são combinados para prevenir H